La “retta via del calcio”. Vitamine D e K, quando l’unione fa la forza

Ovunque andrai è lì che sarai

Proverbio Amish

Rachitismo: cenni storici

😱 “Le disgrazie non vengono mai sole”. 😱 Nel 1645 a Edimburgo si presentarono insieme, disgraziatamente, la guerra civile e la peste bubbonica. Nello stesso anno, David Whistler, uno studente inglese di medicina, discuteva la sua tesi: “De morbo puerile anglorum, quem patrio idiomate indigenae vocant the Rickets” (Zhang 2016). Praticamente, questa è la prima trattazione sistematica sul rachitismo (Fig.1), drammatica manifestazione della ipovitaminosi D. Insomma, tante malattie, tutte insieme. In medicina si parla di “comorbilità”, patologie coesistenti, semplici coincidenze, al più accomunate da identici fattori di rischio. La medicina funzionale si sforza, invece, di scoprire le alterazioni fisiopatologiche comuni a più disfunzioni. Ma cerchiamo di essere positivi: studia anche le sinergie che migliorano la nostra salute, come quella fra vitamina D e vitamina K.

Fig.1 Rachitismo (https://phil.cdc.gov/phil/details.asp) – (Open Access)

Funzioni della vitamina D

La vitamina D, oltre a promuovere la “salute” dello scheletro, interviene sul tessuto muscolare, regola il sistema immunitario e possiede molte altre importanti funzioni. Ben conosciuta è l’attività facilitatrice nell’assorbimento del calcio a livello intestinale e renale. Inoltre, insieme alla vitamina K, determina l’utilizzo del calcio nelle ossa, evitando la calcificazione dei tessuti molli, secondo quella che definisco la teoria della “retta via del calcio”. Stimola difatti gli osteoblasti a sintetizzare osteocalcina, proteina basilare per la biomineralizzazione ossea. (Fig.2)

Funzioni della vitamina K

La vitamina K è, in realtà, una famiglia di vitamine liposolubili, presenti in tre forme:

1. a) K₁, o fillochinone (PK), presente soprattutto nei vegetali a foglia verde (spinaci, cavoli, cavolfiori, ecc.);
2. b) K₂, o menachinone (MKn), che si trova nei latticini fermentati, nel natto (soia fermentata con Bacillus subtilis) e nel tuorlo ed è anche prodotta dal microbiota intestinale;
3. c) K₃ o menadione, di origine sintetica.

La vitamina K₁ regola i fattori della coagulazione mentre la K₂ attiva alcune proteine (K dipendenti) come la proteina Gla di matrice (MGP) e l’osteocalcina, “Bone Gla Protein” (BGP), fondamentali per la “retta via del calcio” (Fig.2). L’osteocalcina, infatti, è fondamentale per la biomineralizzazione ossea (Tsao 2017). Tuttavia, i suoi meccanismi d’azione si estendono a molti altri organi e tessuti, fra cui: il pancreas, i muscoli e il tessuto adiposo, migliorando la sensibilità all’insulina (Zoch 2016). La vitamina K rende attiva la MGP prodotta dalle cellule muscolari lisce vascolari (VSMC) inibendo la calcificazione dei vasi e proteggendo il rene (Murray 2016). Alcuni studi sono in corso per valutare l’efficacia della vitamina K nel ridurre la progressione della stenosi valvolare aortica calcifica (Peeters 2018).

Mineralizzazione ossea

La vitamina D stimola la proliferazione degli osteoblasti che secernono BGP. La vitamina K2 media la conversione dell’osteocalcina inattiva nella forma carbossilata attiva che esercita un effetto di regolazione sulla struttura ossea. (Fig.2) La secrezione di osteocalcina è controllata dalla vitamina D3 ma la sua capacità biomineralizzazione ossea dipende dalla vitamina K₂. La somministrazione combinata di vitamina D e K determina una riduzione sinergica del rischio di fratture (Van Ballegooijen 2017)

Inibizione della calcificazione arteriosa

In presenza di una sufficiente concentrazione di vitamina K₂ le cellule muscolari lisce vascolari (VSMC) sintetizzano la MGP in forma carbossilata attiva in grado di inibire la calcificazione vascolare. Una serie di studi, sebbene con alcune limitazioni, suggeriscono un effetto benefico sinergico cardiovascolare dell’integrazione combinata di vitamina D e K₂ (Van Ballegooijen 2017). Fra l’altro, l’associazione di queste due vitamine liposolubili sembra ridurre l’infiammazione cronica silente e l’insulino-resistenza, note alterazioni alla base di molte malattie cardiovascolari.

La teoria della “retta via del calcio”: ossa e vasi in armonia

In caso di riduzione della vitamina K₂ aumenta il rischio di calcificazione dei tessuti molli e osteoporosi, condizioni spesso associate. La solita comorbilità non casuale, ma legata alla disfunzione della “retta via del calcio”. Lo squilibrio fra vitamina D e K determina una disfunzione in cui un eccesso di calcio prende la via dei tessuti molli e abbandona la strada per l’osso. Interessante è il caso estremo della calcifilassi, patologia caratterizzata dalla calcificazione dei vasi sanguigni, coagulopatia e necrosi cutanea. Si riscontra con maggiore frequenza nei pazienti con insufficienza renale o in trattamento con anticoagulanti o sotto l’effetto di calcitriolo (la forma attiva e potente di vitamina D). In questi casi, una riduzione della MGP carbossilata per un deficit di vitamina K₂ potrebbe giocare un ruolo importante (Nigwekar 2017). Per concludere, affinché il calcio si depositi normalmente nelle ossa e eviti la strada dei tessuti molli è importante che i livelli ematici delle vitamine D e K siano adeguati alle raffinate funzioni sotto il loro controllo. (Fig.2)

Fig. 2 – Teoria della “retta via del calcio”

Bibliografia

• Murray Epstein. Matrix Gla-Protein (MGP) Not Only Inhibits Calcification in Large Arteries But Also May Be Renoprotective: Connecting the Dots. EBioMedicine. 2016 Feb; 4: 16–17. https://dx.doi.org/10.1016%2Fj.ebiom.2016.01.026
• Nigwekar SU et al. Vitamin K-Dependent Carboxylation of Matrix Gla Protein Influences the Risk of Calciphylaxis. J Am Soc Nephrol. 2017 Jun;28(6):1717-1722 https://doi.org/10.1681/ASN.2016060651
• Peeters FECM et al. Calcific aortic valve stenosis: hard disease in the heart: A biomolecular approach towards diagnosis and treatment. Eur Heart J. 2018 Jul 21;39(28):2618-2624. https://dx.doi.org/10.1093%2Feurheartj%2Fehx653
• Tsao YT et al. Osteocalcin Mediates Biomineralization during Osteogenic Maturation in Human Mesenchymal Stromal Cells. Int J Mol Sci. 2017 Jan; 18(1): 159. https://dx.doi.org/10.3390%2Fijms18010159
• Van Ballegooijen AJ et al. The Synergistic Interplay between Vitamins D and K for Bone and Cardiovascular Health: A Narrative Review. Int J Endocrinol. 2017; 2017 :7454376. https://doi.org/10.1155/2017/7454376
• Zhang M. et al. “English Disease”: Historical Notes on Rickets, the Bone–Lung Link and Child Neglect Issues. Nutrients. 2016 Nov; 8(11): 722. doi: https://dx.doi.org/10.3390%2Fnu8110722
• Zoch ML et al. New Insights into the Biology of Osteocalcin. Bone. 2016; 82: 42-49. https://dx.doi.org/10.1016%2Fj.bone.2015.05.046